作为一款动作游戏，《蜘蛛侠3》的核心部分当然是紧张的战斗。玩家在本作要面对的敌人将更加强大，新登场的对手沙人和在前作中对蜘蛛侠杀死自己父亲（初代绿魔诺曼）怀恨在心的新一代绿魔哈利都将对主人公造成极大的威胁，更何况玩家这次还要面对由神秘外星共生体衍生出来的恐怖对手毒液以及来自蜘蛛侠内心黑暗面的双重挑战。本作的战斗无疑将更加激烈，挑战性也更上一层楼。