《圣安地列斯》是GTA系列的又一次大计划，玩家所在的是一个活生生的城市，充满了行人、警察、暴徒等。游戏中的圣安德里亚州是以90年代初期的加州为原型而制作的，并且借鉴了很多当时的警匪片的经验。

游戏中共有三个城市：根据洛杉矶制作的Los Santos 、根据旧金山制作的SanFierro、根据拉斯维加斯制作大的LasVenturas。而在这几座城市之间还有不少小城镇供玩家探索。

玩家扮演CarlJohnson，听到母亲的死讯后回到了LosSantos，却被警察抓到了敌对帮派的地盘。他的家族帮会如今已经失去了很多街区的控制权。